建安七年，袁绍病死，袁绍的两个儿子袁谭、袁尚不和，发生火拼。
建安九年二月，曹操乘袁尚出兵攻打袁谭之机，进军围攻邺城。赵小涛和公孙瓒得到消息后，赵小涛攻常山国，公孙瓒攻安平国。
袁尚率军回救邺城，依滏水为营，曹操进军将其营寨包围。袁尚害怕，请求投降，曹操不许。袁尚乘夜逃跑，袁军溃散。袁尚逃奔中山，被赵小涛所杀。曹操命人拿着缴获袁尚的印绶节钺招降邺城守军，城中斗志崩溃。邺城遂被曹操攻破。从这一年起，曹操把自己的据点北迁到了冀州邺城，政令军队此后皆从此出，而汉献帝的都城许县则只留些许官吏。至此，赵小涛和公孙瓒与曹操陷入对峙状态。
同年，高干向曹操献并州投降，曹操让他依然担任并州刺史。
建安十年正月，曹操又以负约为名，攻灭袁谭，青州平定。于是，曹操上表让还兖州牧，改任冀州牧。同年，黑山军首领张燕率领其部众十余万人投降曹操。
八月，高干判曹，联合公孙瓒、赵小涛共同进攻曹操，擒拿上党太守，举兵拒收壶关口，并密谋派兵攻打邺城，但被荀衍发掘，以失败告终。曹操派乐进率军征讨，高干回到壶关坚守，连战斩首，在高干的顽强固守下，乐进终究久攻未下。赵小涛趁机攻赵郡，公孙瓒攻清河国。
建安十一年正月，曹操亲征壶关，过羊肠坂。高干听闻曹操亲自率领大军进攻壶关，加上本来的乐进、李典军，自料兵势上不能相抗衡，遂出壶关城，留部将夏昭、邓升守城，跑到匈奴部落，向匈奴单于呼厨泉求救。呼厨泉自平阳之战大败而归，名义上归附曹操，畏惧曹操强大的实力，自然不肯再跟高干等反曹残余有所牵连，拒绝了高干的请求。
求援不成，高干入河东郡濩泽，适逢张白骑攻略河东东垣，与卫固、范先等河东势力响应，当时上党犹在，弘农反曹势力也劫持曹操所置的太守，高干还可放手一搏。而杜畿与卫固等公开决裂，赴张辟拒守，数十天得到四千余兵。高干与卫固、张晟等联兵一同进攻杜畿，不下，只好略河东诸县，无所得。此时，张既西征马腾等凉州兵马，加上钟繇等兵，既合。钟繇率诸将与高干等战，高干再次败在钟繇之手，卫固等伏诛。高干此时进退失据，只能南下荆州，投靠刘表，但在途中被司隶校尉王琰所杀，献首于曹操。
至此，曹操没了后顾之忧，全力攻打赵小涛和公孙瓒，赵小涛和公孙瓒兵败撤回幽州。
曹操派兵猛攻赵小涛和公孙瓒城池终不能破，双方罢兵议和。
建安十二年，赵小涛说服公孙瓒一同给曹操去信说，曹操只要能打南方，就愿意献上幽州，且曹操打南方，他二人不会向曹操动兵。曹操同意了。至此，赵小涛和公孙瓒一直关注着曹操的信息。
建安十三年七月，曹操进军南征荆州刘表，赵小涛和公孙瓒如约按兵不动。八月，刘表病死，其子刘琮接任荆州牧。九月，曹操大军进至新野，刘琮以为无法抵挡，举荆州之众投降曹操。
这时，官渡之战后投奔刘表的刘备屯驻于樊城，听说刘琮投降，便率军向江陵撤退。江陵为荆州重镇，存有大量军用物资。
曹操听说，怕江陵落入刘备之手，遂亲率五千骑兵从襄阳疾驰三百里，在当阳长坂将刘备追上，大破其军，随后进占江陵。曹操在击溃刘备后，乘势想一举鲸吞江东。
孙权、刘备两家在鲁肃和诸葛亮等人的努力下，组成联盟，孙权命都督周瑜率军三万，与刘备的两万人马组成联军抵抗曹操。
曹操自江陵东下，至赤壁与孙、刘联军接战不利，暂驻军于乌林，与对方隔江对峙。
周瑜用诈降之计，命大将黄盖率小战船十艘，上装柴草，灌以膏油，船头钉上大钉，假称投降，向北岸而进，至离曹营二里之处时，各船一齐点火，然后借助风势，直向曹军冲去，曹军大败，舟船被烧。曹操率军从华容道陆路撤回江陵，撤军北还。
建安十六年，曹操开始对关中用兵。赵小涛和公孙瓒依旧按兵不动。三月，曹操遣司隶校尉钟繇率大将夏侯渊以讨伐汉中张鲁为名进兵关中。关中马超、韩遂、杨秋等十部心生疑惧，一时俱反。曹操立即派大将曹仁进攻关中，马超等人屯据潼关。
七月，曹操率大军亲征关中，大败关中联军，马超等因之欲割地求和，曹操不允。九月，马、韩等再次请求割地，并送任子以求和，曹操采纳贾诩的建议，伪许之，并再次大败韩、马军。韩遂、马超败走凉州，杨秋则逃回安定，曹军阵斩成宜和李堪等叛将，关中自此平定。十月，曹操进军安定，杨秋投降。曹操率军撤回，命夏侯渊督众将继续西征，在两年内，逐马超、破韩遂、灭宋建、横扫羌、氐，虎步关右，凉州地区基本平定。
建安十八年，曹操起兵号称四十万，亲自南征孙权。次年正月，曹军进至濡须口，攻破孙权设在江北的营寨，生擒其将公孙阳。孙权亲率军七万，前至濡须口抵御曹军。两军相持月余，曹操的水军作战失利。由于春雨瓢泼、江水上涨，曹操见难以取胜，遂撤军北还。
建安二十年三月，曹操见刘备已取得益州，而汉中是益州门户，刘备必然要攻取汉中。于是曹操抢先一步，率十万大军亲征汉中张鲁。五月，攻克河池，斩氐王窦茂；七月，曹操大军进至阳平关。张鲁听说阳平关失守、逃往巴中。曹操进军南郑，尽得张鲁府库珍宝。十一月，张鲁出降曹操，汉中遂为曹操所有。
建安二十二年春，曹操再次南征，率军猛攻濡须口，击败孙权，孙权派都尉徐详求降，曹操同意，并允诺重新结为姻亲。
曹操主力退出汉中后，刘备向汉中发动进攻。建安二十三年，刘备亲率大军进至阳平关，夏侯渊等人与刘备夹关对峙，曹军多次击退刘备军猛烈攻势。七月，曹操亲率大军赶往关中，坐镇长安，以便随时指挥汉中战局。此时，边塞硝烟再起，赵小涛和公孙瓒联合出兵大破乌桓鲜卑联军。
建安二十四年正月，刘备自阳平关南渡沔水，依山而进，驻军于定军山，夏侯渊出兵与刘备争夺地势，被黄忠斩杀，曹军大败。之后，曹操亲率大军来夺汉中，但是刘备坚壁不出，曹军与刘备军相距数月，无利，遂放弃汉中。
建安二十四年，曹操刚刚从汉中撤出长安。孙权又在围攻合肥，曹魏诸州皆抽调兵力赴扬州屯驻。刘备大将关羽趁着襄、樊兵力空虚之际，从荆州向他的东南防线襄、樊一带发动了进攻。曹操闻知，立刻派大将于禁率兵往救樊城。八月，汉水流域发生了“汉水溢流，害民人”的自然灾害，关羽趁机乘大船进攻，擒于禁，斩庞德，乘势进军，将樊城围住。时樊城曹军只有数千人，城被水淹，水面离城楼仅有数尺，曹仁率军死守。曹操又派徐晃领兵去救樊城。十月，曹操从关中赶到洛阳，亲自指挥救援樊城。
孙权因关羽处其上游，不愿意让关羽势力发展，且他早有攻取荆州之心，于是联结曹操，准备以大将吕蒙偷袭荆州要地江陵。曹操接到书信后，将这一消息通知曹仁，命他继续坚守，自己进至摩陂，临近指挥，又派兵十二营增援徐晃，命他反击关羽。经过恶战，关羽败走。不久，吕蒙偷袭江陵得手。关羽撤往益州，路上被孙权军擒杀，孙权将关羽的首级送到洛阳，曹操以诸侯之礼安葬之，襄樊战役结束。
建安二十五年正月，曹操还军洛阳。当月，病逝在洛阳。
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