李世民刚登上皇位没多久，突厥颉利可汗趁唐朝皇帝更替之机，决定干唐朝一票，率十几万精锐骑兵长驱直入，兵临渭水便桥之北，不断派精骑叫号挑战。
当时，李世民征调的诸州军马还在路上，长安市民能拿兵器打仗者也不过几万人，形势十分危急。这种情况下，李世民迫于无奈，只能低头与颉利可汗结盟，突厥才肯退兵。
事后，吃了亏的李世民十分恼火，当即升职李靖为兵部尚书，为干架作积极准备。
此后不久，**厥内部发生了变乱，所属薛延陀、回纥、拔野古诸部相继叛离，又恰遇暴风雪，羊马死亡甚多，发生了***，族人纷纷离散。
李世民一拍大腿：机会来了！遂命李靖为定襄道行军总管，以张公瑾为副，发起了强大的军事攻势。又任命并州都督李绩、华州刺史柴绍、灵州大都督薛万彻等为各道总管，统率十几万军队，分道出击突厥。
贞观四年（公元630年）正月，朔风凛冽，李靖率领三千精锐骑兵，冒着严寒，从马邑（今山西朔县）出发，向恶阳岭挺进。颉利可汗万万没有想到唐军会搞突然袭击，一时间与部下大眼瞪小眼，众人无不大惊失色。他们判定，如果唐兵不倾国而来，李靖决不会孤军深入，自己把自己都吓坏了。
李靖探知这一消息，使了一出离间计，颉利可汗的亲信康苏密前来投降。李靖迅疾进击定襄，在夜幕掩护下，一举攻入城内，俘获了隋齐王杨暕之子杨正道及杨广原配萧皇后，颉利可汗仓皇逃往内蒙古二连浩特。李靖因军功晋封代国公。
在李靖胜利进军的同时，李绩也率军从山西大同出发，与突厥军在呼和浩特遭遇。唐军奋力冲杀，把突厥军打得溃不成军。颉利可汗一败再败，损失惨重，遂退守铁山，收集残兵败将，只剩下几万人马了。
颉利可汗处于山穷水尽的境地，他派人入朝请罪，表示愿意给唐朝当小弟。其实，他这是缓兵之计，只是为了争取时间，等到草青马肥之时，再卷土重来。
李世民让李靖率兵迎颉利可汗入朝。李靖与李绩谋议说：“这哥们显然是口服心不服，他虽然吃了败仗，但势力犹在，要是让他遁入大漠，以后再想办他可就难了。现在咱们的安抚使在他那边，他一定会放松警惕，不如兄弟我带1万人马给他来个突袭，擒住他应该不是难事。”李绩表示，李兄说得对！
当夜，李靖前锋苏定方率领的两百余骑趁着大雾，悄然疾行，直到距牙帐七里远的地方才被发觉。如同惊弓之鸟的颉利可汗慌忙骑马逃走，突厥军也四散而逃。李靖大军随即赶到，杀敌1万余人，俘虏十几万，缴获牛羊数十万只（头），并杀死隋义成公主。颉利可汗率万余人想北过大漠，被李绩挡住了，不能北逃，其大酋长皆率众投降。不久，颉利可汗被大同道行军总管任城王李道宗擒获，并送到京师。**厥从此宣告灭亡了。
自隋朝以来，突厥一直是西北的强国。李靖等人灭了**厥，不仅解除了唐朝西北边境的祸患，而且也洗刷了李渊与李世民向突厥屈尊的耻辱。因此，连退了休的李渊都欣喜万分，他把李世民及朝中重臣十几人，还有诸王、王妃、公主等召至凌烟阁，设宴庆祝。老人家一时兴起，还亲自弹起了琵琶，李世民也翩翩起舞，大臣们也接连起身举杯祝贺，大家一直嗨到深夜。
李靖虽然在战场上是个猛人，叱咤风云，却性情沉厚。御史大夫萧瑀嫉妒李靖功高，弹劾他治军无方，在袭破颉利可汗时，纵容士兵截留珍宝文物，请求司法部门予以审查。李世民也没查明情况，便特赦不得审查，但在李靖入见时，却对他严加责备，李靖也不申辩，只是顿首谢罪。事后，李世民才发现冤枉了人家，为了安抚——赏钱、升官。
经过这些事李靖深刻感受到了官场的黑暗与君王的难伴，于是担任宰相职务刚满4年，便一再向李世民表示：皇上，我有病，请您让我回家养病！
李世民明白李靖的心思，对他这种行为也非常欣赏，大力表扬并嘉奖。可此事还未过两个月，就发生了吐谷浑进犯凉州的事件，朝廷决定兴兵反击，李靖是最为合适的人选，可惜病还未好。
然而，这位年逾花甲的老将军一听要打仗，顿时就来了精神，也顾不上自己年事已高并且身患病恙，主动去求见宰相房玄龄，请求挂帅，亲自远征。
李世民大喜过望，任命李靖为西海道行军大总管，又分别任命兵部尚书侯君集、刑部尚书任城王李道宗、凉州都督李大亮、右卫将军李道彦、利州刺史高甑生等五人为各道行军总管，统由李靖指挥。于是一场大规模的反击吐谷浑的战争序幕拉开了。
李靖奉命赴任之时，正值寒冬腊月季节。他一路踏着冰雪，风餐露宿，备尝艰辛。翌年闰四月，唐军在库山（在今青海天峻）与吐谷浑交战，李道宗部大败吐谷浑，唐军首战告捷。
狡诈的吐谷浑可汗伏允一面往西败退，一面令人把野草烧光，以断绝唐军马草。干草已被烧光，春草尚未萌生，诸将大都认为战马瘦弱，不可长途追击。侯君集则认为，应该一鼓作气，斩草除根。李靖完全赞同他的意见，决定不给敌人喘息的机会，于是兵分两路：李靖与薛万均、李大亮等从北道，侯君集、李道宗从南道，两路大军一齐进发。
李靖亲自率领的北路军进展顺利。不几天，其部将薛孤儿于曼头山（今属青海）击败吐谷浑军，杀其一王，用缴获的大批牛羊充作军粮。接着李靖的主力军也先后于牛心堆、赤水源两次大败吐谷浑军。侯君集、李道宗所率南路军进展也很迅速，他们深入荒漠2000余里。这里荒无人烟，温差变化大，有时酷热难忍，有时寒冷得令人战栗。有时无水，他们只能刺马饮血解渴。唐军克服了种种困难，长途奔袭，终于在乌海（今青海兴海）追上了伏允可汗，又大败其军，俘其一王。薛万均等于赤海也打败了吐谷浑的天柱王军。
李靖都督各军继续进击，又连战告捷。李大亮军于蜀浑山击败吐谷浑军，抓了吐谷浑封王者20人。唐军乘胜进军，经过积石山河源，一直打到吐谷浑西陲且末（今新疆且末）。部将契苾何力追击伏允可汗，破其牙帐，杀数千人，缴获牛羊20多万头（只），并俘虏了其妻子。
伏允可汗率一千多骑兵逃到碛中，已到了山穷水尽的地步，部下纷纷离散。不久，伏允可汗为部下所杀。其长子大宁王慕容顺杀死天柱王，率众降唐。李靖率军经过了两个月的浴血奋战，平定了吐谷浑，并向京师告捷。唐朝廷为了控制吐谷浑旧境，封慕容顺为西平郡王、趉故吕乌甘豆可汗，并留下李大亮协助防守。
在进击吐谷浑时，利州刺史高甑生任盐泽道总管，未按期到达，贻误了军机，受到李靖的责备，他心怀不满。战事结束后，即串通广州都督府长史唐奉义诬告李靖谋反。李世民令调查此事，弄清事实真相，判定高甑生以诬罔罪减死，流放边疆。从此，李靖深居简出，闭门谢客，明哲保身。
不久，李靖以功晋封卫国公。贞观十七年（公元643年），又与长孙无忌等二十四人图像于凌烟阁，尊奉为功臣，并进位开府仪同三司。
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